En kanin, ett sommarlov, ett geni - så skulle man kunna inleda en presentation om upptäckten av titanimplantat. Upptäckten att metallen titan har särskilt vävnadsvänliga egenskaper, som gjordes av professor Per-Ingvar Brånemark, ledde så småningom till den uppfinning - titanimplantatet - som givit möjlighet att ersätta förlorade tänder och andra kroppsdelar och på så sätt höja livskvaliteten för miljontals människor. Detta arbete gav småningom upphov till ett av Stockholmsbörsens nu mest framgångsrika bioteknikföretag (Nobel Biocare).
Avsikten med den forskning som senare lade grunden till denna miljardindustri, var dock aldrig att förankra titanmetall i benvävnad. Som forskare var Brånemark i stället intresserad av att utveckla metoder för att studera blod som flytande vävnad. Slumpen, ett öppet sinne och kloka stödjande kollegor verkar vara några viktiga framgångsfaktorer. Det är en lång historia som börjar i Lund på 1950-talet och fortsatt pågår, kantad av akademisk trångsyn och många konflikter.
Denna framgångssaga, och åtminstone en hel del av dess komplikationer, berättas av Elaine McClarence i en nyligen utgiven bok: Close to the Edge: Brånemark and the Development of Osseointegration (Quintessence Publishing, 96 s). Kanske speglar titeln att den redovisade forskningen befinner sig vid möjligheternas framkant eller dess krön. Det får vi inte veta ens mellan raderna, men det är en läsvärd bok, inte bara för oss som behandlar patienter enligt detta koncept, utan också för många andra som är intresserade av metoden som sådan och kombinationen forskning och entreprenörskap. Men framför allt är det förstås historien om en person som enträget trotsar svårigheter och motstånd och finner stark tillfredsställelse i mötet med varje patient.
Fenomenet att den kroppsfrämmande titanmetallen växer fast och förenas med levande benvävnad kallas osseointegrering, ett uttryck som myntats av Brånemark. Osseointegrering har varit och är fortfarande föremål för både debatt och forskning. Det är ännu inte känt
i detalj vad det är som gör att både benvävnad och andra vävnader läker fast i titanmetall, utan några observerbara vävnadsreaktioner, som om vore titanimplantatet ett biologiskt kroppseget material. Utvecklingen av metoden har inneburit en revolution inom tandvård, ortopedi och andra rekonstruktiva områden. För den patient som är helt tandlös och som på detta sätt kan få en fastsittande brokonstruktion i stället för glappande proteser, erbjuds funktion, säkerhet, estetik och psykologisk tillfredsställelse som tidigare var omöjligt. Enstaka tandförluster kan förstås också ersättas på detta sätt. Och metoden utvecklas ständigt, som förankring av hörapparater och för att också kunna ersätta förlorade kroppsdelar inom huvud-halsregionen och fingrar, tår, händer, fötter, armar och ben.
Historien börjar alltså i Lund för drygt 40 år sedan. Brånemarks tidiga vetenskapliga arbeten, inklusive doktorsavhandlingen som starkt ifrågasattes vid disputationen 1959, gav ny kunskap om blodcirkulationen i benvävnad
och benmärg. För att kunna studera hur blodet uppför sig i levande benvävnad, slipades en levande kanins vadben till en mycket tunn skiva. Benet på det sövda djuret placerades under mikroskop så att den flytande blodvävnaden kunde observeras direkt i de tunna blodkärlen. Detta var helt nytt. Hittills hade ingen med så god detaljrikedom kunnat studera blodet, de olika blodkropparna och själva blodkärlen i benvävnad och benmärg hos ett levande djur. Tekniken hade dock den begränsningen att observationerna kunde pågå under högst ett dygn.
Under en resa till Cambridge kom Brånemark i kontakt med en forskargrupp som hade utvecklat en särskild kammare för att studera blodflödet i kaninöron. Han var övertygad om att dessa kammare skulle kunna modifieras så att de kunde användas också för att studera blodflödet i ben och under långa observationstider. De brittiska forskarna använde metallen tantalum, som var ett vävnadsvänligt material, men i skuggan av kriget var tillgången på material begränsad, så Brånemark
hörsammade en kollega i Lund som tipsade om att titan ansågs vara ett mycket intressant alternativ - och det första steget mot utveckling av osseointegrering hade omedvetet tagits.
Under sin läkarutbildning kom Brånemark tidigt i kontakt med kirurgiprofessorn Philip Sandblom, som skulle komma att bli en stor förebild för honom. Denne barnkirurg tillämpade en mycket skonsam kirurgi som gjorde starkt intryck. Sandblom forskade inom sårläkningsområdet och överförde sina experimentella forskningsrön i sin kliniska praktik. Senare har Brånemark beskrivit denna kirurgi i termer av filosofisk, meditativ kirurgi. Eftertänksamhet, god planering och djup kunskap präglade varje ingrepp. Vid denna tid betraktades inte benvävnad som någon särskilt känslig vävnad, utan mer hantverksmässiga snickarprinciper användes då man sågade och borrade. I sin forskning tillämpade och utvecklade Brånemark sedan den skonsamma kirurgin, även på benvävnad.
Varje experiment kunde ta flera månader att genomföra. När försöken var
färdiga strävade man efter att återvinna den dyrbara titankammaren. Det är lätt att föreställa sig den irritation som uppstod när det visade sig omöjligt att avskilja kammaren från benvävnad. Eftersom kammaren hade suttit i benet under lång tid hade ben vuxit in i alla springor och gängor. Det verkade som om titankammaren hade blivit en sammanbyggd del i benvävnaden. Vid denna tid var dock Brånemark helt fokuserad på studier av blod och märg och drog inte de slutsatser av fynden som skulle bli ett nästa steg i historien om osseointegrering.
Det är här historien om sommarlovet och kaninen skulle kunna återges. Den berättelsen återfinns dock inte i McClarences bok. I stället har jag fått höra anekdoten under min amanuenstid, på dåvarande anatomiska institutionen i Lund. En kanin opererades sent på våren och det blev för tidigt att avlägsna titankammaren före det ganska långa sommarlovet. Väl tillbaka efter uppehållet visade det sig omöjligt att observera något blodflöde i kammaren. Benvävnaden hade helt
vuxit över titanmetallen och det var omöjligt att avlägsna kammaren utan att skada benet. Denna och andra liknande upplevelser ska så småningom ha riktat tankarna mot detta ovanliga fenomen; att titanmetall tycks betraktas som kroppseget material och läker fast i ben så att det blir omöjligt att skilja metall och ben som är fast förenade. Men vägen till vävnadsförankrade implantat var ännu lång.
År 1960 erbjöds Brånemark en tjänst som forskarassistent vid Göteborgs universitet. Erbjudandet gällde först experimentell kirurgi, men sedan yppades en möjlighet att bli professor i anatomi. Detta var ett mer attraktivt alternativ, med bättre forskningsmöjligheter, vilket avgjorde saken för honom. Det gavs också resurser att inskaffa ny forskningsutrustning; Brånemark satsade på ett avancerat mikroskop, som specialbyggdes av Leitz i Wetzlar, samt en avancerad finmekanisk verkstad. Miljön lockade många doktorander och gästforskare. Ett viktigt inslag var filmandet av blodflödet genom mikrocirkulationen.
Brånemark och hans grupp lyckades framställa mycket skarpa rörliga bilder, som avslöjade blodflödets dynamik och blodkropparnas samverkan med omgivande blodkärl. Vid en föreläsningsserie i USA fanns i Philadelphia en ung amerikansk forskare, Richard Skalak, i auditoriet. Skalak, som var ingenjör och materialvetare, valde snart därefter att tillbringa ett sabbatsår hos Brånemark i Göteborg. Det blev början på ett långt professionellt samarbete och livslång vänskap tills Skalak avled 1997.
Brånemarks intresse för ingenjörsvetenskap och hans förmåga att anpassa och utveckla tillgänglig teknologi på bästa möjliga sätt kan kopplas till hans intresse för teknik. En gång stod valet mellan ingenjörsutbildning och medicin. Medicinen segrade, men inte minst i kontakten med finmekaniken och dess utövare, har teknikintresset varit en värdefull tillgång. Finmekanikern och urmakaren Viktor Kuikka, som var anställd som instrumentmakare vid Göteborgs universitet, kom allt oftare att engageras för att tillverka
komponenter i titan för Brånemarks experiment. Ett ömsesidigt förtroende i samarbetet skulle visa sig vara en förutsättning för att tekniken skulle utvecklas och kommersialiseras under 80-talet.
Genom ytterligare studier, vilka McClarence beskriver på ett läsvänligt och initierat sätt, utvecklades så småningom intresset till att i allt högre grad fokusera på benläkning och titanets integrering i vävnaden. Här får vi också ett prov på akademisk trångsynthet, som äger högsta aktualitet inom andra forskningsfält också i dag. Dåvarande Medicinska forskningsrådet vägrade fortsatt stöd till Brånemarks forskning eftersom han inte fokuserade på ett forskningsproblem, utan ville ha stöd både till studier av vävnadsförankrade proteser och blodcirkulation. Bredden i forskningen var ju själva förutsättningen för framgång. Det förstod man inte. National Institutes of Health i USA ryckte till undsättning och beviljade ett frikostigt bidrag. Amerikanska skattemedel stödde - då som nu - svensk biomedicinsk
forskning.
Snart blev det dags att överföra de experimentella resultaten inom benläkning till kliniska försök. Kanske var det en tillfällighet att det blev tandlöshet som blev den första utmaningen. Den första patienten som behandlades (1965) hade gomspalt och använde ett slags täckprotes i överkäken för att ersätta saknade tänder och täta gommen upp mot näsan. Patienten förlorade emellertid också tänderna i underkäken och det blev svårt att hålla överkäksprotesen på plats. Det fanns inget sätt att lösa problemet med dittills känd teknik. Patienten var starkt invalidiserad och led svårt av sin situation. Brånemark bestämde sig för att utnyttja möjligheten att förankra titanskruvar i underkäkens ben. Sedan skruvarna läkt fast byggdes en broprotes ovanpå rötterna av titan. Behandlingen blev en succé. Det var enkelt att observera läkning direkt i munnen; ursprungligen hade Brånemark och hans medarbetare siktet inställt på ortopediska applikationer, nu valde man hursomhelst att prioritera tandlöshet. Det
var inte utan problem. Det professionella motståndet var vid denna tid nästan förkrossande. Brånemark var inte tandläkare och klampade in på en annan yrkesgrupps revir. I ett historiskt ljus är det också viktigt att komma ihåg att kritikerna utgick ifrån den kunskap man då hade om andra metoder.
Mängder av behandlingsmetoder med olika implantat hade misslyckats, till mycket stort lidande för många patienter. Andra material, utan titanets egenskaper, orsakade våldsamma vävnadsreaktioner och smärtsamma avstötningsreaktioner. Detta kände man till och man var rädd för att ännu en lycksökare, till på köpet utan tandläkarutbildning, skulle skada ännu fler patienter och dessutom skada det professionella förtroendet. Rickard Skalak, en världsauktoritet inom biomaterialvetenskapen, örondoktorn Olle Hallén och tandläkaren Alf Öhrman stod upp till Brånemarks försvar. Det är osäkert hur det hade gått utan dessa och andra personers starka stöd.
År 1978 gav Brånemark rätten att tillverka titankomponenter för
osseointegration till företaget Bofors i Karlskoga. Genom sin tillverkning för militära ändamål hade man expertis för precisionstillverkning av mekaniska komponenter. Och kanske också ett behov av tillverkning av mer människovänliga produkter. Bofors Nobelpharma bildades 1981, så småningom ändrades ägarskapet och i slutet på 1990-talet bildades Nobel Biocare.
Det framgår tydligt av ”Close to the Edge” att mötet mellan forskande entreprenör, industri och kommersiell marknadsföring inte är enkelt. Tvärtom tycks det åtminstone periodvis vara utomordentligt svårt och smärtsamt. I boken finns mycket att lära och fundera över, som hur vetenskapssociologiska strukturer och forskningsstöd kan utformas för att hjälpa eller stjälpa. Brånemarks livsverk erbjuder en unik erfarenhet att lära av.
Björn Klinge
är professor i parodontologi
vid Karolinska Institutet.
(under strecket)
